Ikterus

Überblick über den Bilirubinstoffwechsel

Häm wird zu Gallepigmenten abgebaut. Diese stammen aus dem Hämoglobin alternder Erythrozyten, aus den roten Vorstufen im Knochenmark und aus Hämproteinen der Leber oder anderer Gewebe. Offensichtlich wird Bilirubin nicht direkt aus Hämvorstufen synthetisiert. Bilirubin ist ein pigmentiertes organisches Anion und eng mit Porphyrinen und anderen Tetrapyrrolen verwandt. Als unlösliches Abfallprodukt muß es in eine wasserlösliche Form umgewandelt werden, um ausgeschieden werden zu können. Dies ist der Sinn des Bilirubinstoffwechsels, der in fünf Schritten abläuft:

1. Bildung: Täglich werden 250-350 mg Bilirubin gebildet. 70-80% davon entstehen beim Abbau überalterter roter Blutkörperchen. Die übrigen 20-30% (das sog. "frühe Bilirubin") stammen von anderen Hämproteinen, vor allem aus Knochenmark und Leber. Das Häm des Hämoglobins wird durch das Enzym Hämoxygenase in Eisen und in das Zwischenprodukt Biliverdin gespalten. Ein anderes Enzym, Biliverdinreduktase, verwandelt Biliverdin zu Bilirubin. Diese Reaktionen spielen sich hauptsächlich in den Zellen des retikuloendothelialen Systems (mononukleäre Phagozyten) ab. Ein vermehrter Abbau roter Blutkörperchen (Hämolyse) stellt die wichtigste Ursache einer verstärkten Bilirubinbildung dar. "Frühes Bilirubin" wird auch bei manchen hämatologischen Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese in erhöhtem Maße gebildet. Klinisch ist dies meist jedoch nicht von Bedeutung.

2. Plasmatransport: Aufgrund seiner inneren Wasserstoffbindung ist Bilirubin nicht wasserlöslich. Nichtkonjugiertes (indirekt reagierendes Bilirubin) wird daher im Plasma an Albumin gebunden transportiert und kann die glomeruläre Membran nicht passieren; folglich erscheint es nicht im Urin. Diese Bindung wird unter bestimmten Bedingungen, wie etwa bei Azidose, gelockert. Um die Bindungsstellen konkurrieren einige Substanzen (z.B. bestimmte Antibiotika, Salizylate).

3. Aufnahme in der Leber: Wie das Bilirubin von der Leber aufgenommen wird, ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt, und die Bedeutung der intrazellulären Bindungsproteine (z.B. Ligandin oder Y-Protein) ist unklar. Die Aufnahme von Bilirubin erfolgt über einen aktiven Transportmechanismus und schnell, aber das an Bilirubin gebundene Serumalbumin wird dabei nicht aufgenommen.

4. Konjugation: Freies Bilirubin, das sich in der Leber ansammelt, wird an Glukuronsäure gebunden und bildet so Bilirubindiglukuronid oder konjugiertes, direkt reagierendes Bilirubin. Diese durch das mikrosomale Enzym Glukuronyltransferase katalysierte Reaktion wandelt das Bilirubin in eine wasserlösliche Form um. Unter bestimmten Umständen bildet die Glukuronyltransferase nur Bilirubinomonoglukuronid, und das zweite Glukuronsäuremolekül wird durch ein anderes Enzymsystem in den Gallencanaliculi hinzugefügt. Dieser Reaktionsweg wird jedoch nicht allgemein als physiologisch akzeptiert. Außerdem Diglukuronid entstehen auch noch andere Bilirubinverbindungen; ihre Bedeutung ist unklar.

5. Galleausscheidung: Konjugiertes Bilirubin wird zusammen mit anderen Gallebestandteilen in die Canaliculi ausgeschieden. Dieser komplexe Vorgang kann durch andere organische Anionen oder durch Medikamente beeinflußt werden. Im Darm wird das Bilirubin durch die Bakterienflora dekonjugiert und zu den verschiedenen sog. Sterkobilinogenen abgebaut. Diese werden größtenteils mit den Fäzes ausgeschieden und sind für die braune Stuhlfarbe verantwortlich. Ein beträchtlicher Anteil wird resorbiert und wieder in die Galle ausgeschieden, und geringe Mengen gelangen als Urobilinogen in den Urin. Die Niere kann Bilirubindiglukuronid ausscheiden, jedoch kein unkonjugiertes Bilirubin. Das erklärt den typisch dunklen Urin bei hepatozellulärem oder cholestatischem Ikterus und das Fehlen von Gallenfarbstoff im Urin bei hämolytischem Ikterus.

Störungen bei jedem dieser Schritte können zu einem Ikterus führen. Wird Bilirubin vermehrt gebildet, zu wenig von der Leber aufgenommen oder unzureichend konjugiert, kann das eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie verursachen. Eine behinderte Galleausscheidung führt zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie. In der Praxis rufen sowohl Lebererkrankungen als auch Gallenwegsobstruktion verschiedenartige Störungen hervor, aus denen eine gemischte Hyperbilirubinämie resultiert. Wenn ferner das konjugierte Bilirubin im Plasma ansteigt, wird ein Teil kovalent an Serumalbumin gebunden. Diese proteingebundene Fraktion (d-Bilirubin) ist nicht mit Routinemethoden nachweisbar, ist aber oft Hauptbestandteil des zirkulierenden Bilirubins, besonders während der Regenerationsphase nach einem Ikterus. Bei Patienten mit einer offensichtlich hepatobiliären Erkrankung ist eine Unterteilung in direktes und indirektes Bilirubin nur von geringem diagnostischem Wert. Sie erlaubt insbesondere keine Abgrenzung des hepatozellulären vom cholestatischen Ikterus, da die Hyperbilirubinämie ungeachtet der zugrundeliegenden Ursache gemischt ist. Die Fraktionierung ist nur dann sinnvoll, wenn eine der unkonjugierten (Bilirubin-)Störungen vermutet wird ; diese Störungen können mit einem Ikterus ohne nachweisbare Leberbeteiligung einhergehen.